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      作者:王英等 來源:《德國應用化學》 發布時間:2021/7/22 23:57:09
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      構建基于生源砌塊的分子網絡策略,發現新穎結構天然產物

       

      日前,暨南大學藥學院王英教授、葉文才教授團隊通過集成生源砌塊識別技術和分子網絡技術,首次提出了基于生源砌塊的分子網絡策略(Building Block-Based Molecular Network,BBMN),并將其運用到新型一葉萩型生物堿的發現研究中,相關研究成果以“Discovery of Neuritogenic Securinega Alkaloids from Flueggea suffruticosa by a Building Block-Based Molecular Network Strategy”為題,于2021年7月1日在線發表在Angewandte Chemie International Edition《德國應用化學》上。

      結構新穎的天然產物一直是創新藥物的重要源泉。然而,傳統天然產物的發現過程不僅費時費力,且分離過程較為盲目,鑒定出的化合物往往是重復的已知成分。因此,如何快速、定向地發現結構新穎的活性天然化合物,一直是天然藥物化學學科關注的難點問題。

      隨著分析技術和生物信息學的快速發展,基于LC-MS/MS的分子網絡技術已越來越多地應用于天然產物的發現研究中,特別是在已知化合物排重方面發揮了強大功能。遺憾的是,因其定向性不強,利用該技術獲得的新化合物多為已知化合物的同系物或類似物。因此,從復雜天然藥物提取物中去快速挖掘骨架結構新穎的活性化合物仍面臨較大挑戰。最近,暨南大學團隊通過集成生源砌塊識別技術和分子網絡技術,首次提出了基于生源砌塊的分子網絡策略(Building block-based Molecular Network, BBMN),并將其運用到天然產物的發現研究中。

      一葉萩型生物堿是一類具獨特四環橋連骨架結構的吲哚里西啶型生物堿,多具有顯著的神經系統生物活性。目前,從自然界中發現了100余個該類型生物堿,其化學空間尚待進一步挖掘。在本研究中,作者首先構建了前期所得一葉萩型生物堿樣品的二級質譜數據庫,并發現這些生物堿的二級質譜數據中大多出現質荷比為84.08Da的子離子碎片和(或)質荷比為134.06Da的中性丟失碎片。結合一葉萩型生物堿的結構特點,可知上述特征質譜碎片分別來自于該類生物堿結構中的哌啶和苯并呋喃酮片段。由于一葉萩堿的生物合成前體被證實為賴氨酸和酪氨酸,二者在生物合成過程中可分別轉化為其骨架中的哌啶環和苯并呋喃酮結構單元。受此啟發,作者提出了基于生源合成砌塊的分子網絡策略。運用該策略,使用生物信息學工具從一葉萩總生物堿部位的LC-MS/MS譜圖中靶向識別了含有一葉萩型生物堿生物合成砌塊的離子峰,并結合分子網絡技術,從中快速發現了三個目標化合物,它們的分子量和二級質譜碎片裂解模式與已知化合物均有較大差異。借助于LC-MS追蹤分離手段,成功獲得這三個目標化合物。

      圖1:BBMN策略示意圖及一葉萩總生物堿部位的BBMN網絡圖

      為確定目標化合物的結構,作者綜合運用多種光譜手段對其平面結構和相對構型進行了解析,并通過單晶X-射線衍射實驗和計算化學方法確定了它們的絕對構型。其中,化合物1具有一個十分罕見的8/5/6/5/6/6/6/6-八環骨架,并包含一個獨特的籠狀氮雜雙環[6.4.0.03,11]十二烷單元?;衔?和3是兩個高度官能團化的一葉萩型生物堿二聚體,二者還分別在一葉萩堿基本母核結構基礎上插入了一個額外的C6單元,構建成了兩類全新骨架的一葉萩型生物堿。

      圖2:化合物1的結構

      作者對上述化合物進行了促神經細胞分化活性測試,結果表明,化合物1–3對Neuro-2a細胞的分化率和突觸生長能力均具有明顯的改善作用。其中,化合物1促神經細胞分化活性最強,優于陽性對照藥維甲酸(RA)。初步的作用機制研究表明,化合物1可能是通過調節eEF2介導的蛋白質合成而發揮促神經細胞分化作用。

      圖3:化合物1促Neuro-2a細胞分化活性及其作用機制

      綜上,本文首次提出了基于生源砌塊的分子網絡(BBMN)策略,并運用該策略成功獲得了三個具有促神經細胞分化活性的新骨架一葉萩型生物堿。相比于現有分子網絡策略,BBMN策略在發現結構新穎天然化合物方面具有明顯的優勢:一方面,可根據目標化合物所包含的生源砌塊進行快速識別,選擇性較高;另一方面,通過對待分析數據進行選擇性過濾,有利于更快鎖定目標化合物。由于天然化合物大多由特定的生源砌塊組合而成,上述基于生源砌塊的分子網絡策略可廣泛應用于其它結構類型天然化合物的發現研究中,可望為傳統天然活性化合物的發現研究帶來新變革。(來源:科學網)

      相關論文信息:https://doi.org/10.1002/anie.202103878

       
       
       
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